当你不看四肢时,你的身体怎么知道你的四肢在哪里?什么时候该去洗手间或者触摸是舒缓还是痛苦的?

所有这些能力都依赖于一种感知触摸或压力的机制。本周,加利福尼亚州拉霍亚 Scripps Research 的 Ardem Patapoutian 是 获得诺贝尔生理学或医学奖 为发现此类机制做出贡献,这些机制检测这些感官输入并将其转化为大脑可以感知的神经冲动。他与加州大学旧金山分校的大卫朱利叶斯分享了这个奖项,他的工作揭示了 我们如何感知热和痛.

Patapoutian 和他的同事确定了称为 Piezo1 和 Piezo2 的压力敏感离子通道——嵌入一些细胞膜中的特殊蛋白质分子,使它们能够响应触摸或压力传递信号。为了找到它们,研究人员有条不紊地使压力敏感细胞中的单个基因失活,直到他们找到指示细胞产生这些离子通道的基因,从而关闭细胞对触摸的反应能力。然后他们将这些基因插入到对触摸不敏感的细胞中,并表明这些细胞已经获得了这种敏感性。

这种机制对于从了解四肢在空间中的位置(一种称为本体感觉的感觉)到检测膀胱充盈度和肺部空气量的所有事情都至关重要。了解它是基础科学的一项突破,有朝一日可能会导致治疗触觉或内脏器官感觉障碍。

科学美国人 与 Patapoutian 谈到了他如何得知自己获得了诺贝尔奖,为什么触觉一直是个谜,以及为什么这些发现对人类生理学如此重要。

[采访的编辑记录如下。]

你是怎么知道自己得了诺贝尔奖的?

我的手机处于“请勿打扰”模式,所以我几乎没有收到消息。我爸爸 94 岁了,他和我妈妈一个人住在洛杉矶。他们有固定电话,所以他们接到了电话。他能够给我打电话,所以我从我父亲那里听到了——实际上,这是一个非常特别的时刻。我的意思是,他们没有告诉他。他只是说,“我想你明白了,”因为他们打电话给他。但那是一个美妙的时刻。即使您认为这是可能的,但听到它仍然完全震惊。而且也是凌晨两点,所以你担心你根本没有连贯性。

这是疯狂的 24 小时,但我很享受。这不仅仅是关于我,而是关于我实验室、我的研究所、整个研究触摸领域的人。每个人都玩得很开心。

为什么温度感和触觉如此重要?

我总是喜欢强调,我和我的同事研究我们只是因为对基础科学的兴趣。我认为令人着迷的是,当我们开始这项工作时,机械上主要的五种感官之一——我们如何感知触觉——并没有被理解。它是如此独特,因为其他一切——无论是气味还是味道,都是基于化学物质,或者身体分泌的激素,如胰岛素——都是化学感应。所以这是一种完全不同的现象,它基于对压力等物理刺激的感知。

但我也发现本体感觉的这个想法超级迷人:与身体其他部位相比,你的四肢在哪里的感觉。我认为这可能是您最重要的感觉。我想说大多数人可能从未听说过它,或者从未停下来思考过这种感觉。你的感觉神经元支配着你身体的所有肌肉,从你的肌肉被拉伸的程度来看,你有一个非常直观的——没有实际看——你的四肢在哪里的图像。这就是我闭上眼睛摸鼻子的方式。这是本体感觉。我认为,在某种程度上,人们认为这是理所当然的,因为您永远无法将其关闭。它不像你的视觉,你可以闭上眼睛说:“这就是看不见的世界。”

温度、触觉和疼痛感都是相关的,而且它们是由同一个神经元[机器]完成的,这一事实非常有说服力地说明了为什么研究很有趣。

您能否概述一下导致您获奖的研究?

这个想法非常简单。我们知道,要启动触摸,这些压力激活的离子通道会做一些非常基本的事情:它们要么关闭,要么打开。当它们打开时,离子(例如钠)进入。这是神经元理解的一种语言,因为[钠离子的泛滥]使神经元去极化并发送称为动作电位的信号,然后可以与下一个神经元对话。但这些压力传感器 [或受体] 的身份尚不清楚。在过去的 10 年里,这一直是我生活的重心。当我们在 2010 年首次发现压电受体时,是因为我们采取了一种非常简化的方法。我们说,“我们知道我们体内有这些压力传感器,但我们不知道它们是什么。”我们说,“找到它们的最简单方法是找到一种细胞系——一种在培养皿中生长的细胞——对压力有反应。”

所以我 [当时] 的博士后学者 Bertrand Coste 发现了一种以这种方式响应压力的细胞系。他列出了候选基因的清单,并一个一个地将它们击倒[使它们失活],并试图查看这种压力感应反应是否仍然存在。这是非常辛苦的。他花了大约三天的时间来测试每个候选人,所以他有一整年的负面数据。然后,最后是 73 号候选人——当他删除或击倒它时,这种压力反应消失了。所以我们知道我们手上有一些有趣的东西。

你接下来做了什么来证明这些基因实际上是感知压力所必需的?

现在的大实验是获取这些基因并制造全长蛋白质,并将其放入一个非机械敏感 [触摸敏感] 的细胞中——我们放入的每个细胞都变成了机械敏感的。所以这就是我们所说的“必要和充分”。这两个实验共同构成了一个非常有说服力的案例,证明这是传感器。

这项工作有哪些实际应用?

几年之内,我们发现这些离子通道是触觉、本体感觉和慢性疼痛中常见的特定类型痛觉的主要传感器。我们还表明它们在内感受中发挥着重要作用,即对内脏的感知。以膀胱充盈为例:每次你觉得必须走时,这是一种机械感——膀胱伸展,它会告诉你什么时候必须走。这似乎与 Piezo2 相关。每次呼吸时,压电通道都会监测您的肺部充气量。这份清单不胜枚举。我们还表明,这些离子通道可以感应血管中的血压,并且是反馈回路的一部分,可以保持血压恒定。

我们还与 Alexander Chesler 及其在美国国立卫生研究院的同事合作,他们可以接触到缺乏 Piezo2 的研究个体。他们的主要表现是不协调——他们直到五岁或更大才学会走路,即便如此,他们也需要帮助才能学会走路。 Chesler 和他的团队在进行测试时很快意识到,这些人无法区分触摸,他们的本体感觉完全没有功能。他们与患有某些形式的异常性疼痛的人有同样的缺陷,即触摸变得疼痛时(例如,如果你被晒伤,只穿衬衫或触摸你的肩膀就会痛)。患有神经性疼痛的人会长期经历这种现象,而且真的没有好的药物治疗。我们已经做了一些测试来证明这些条件是 Piezo2 相关的。这就是为什么我们认为它实际上可能在未来成为一个有趣的药物靶点。

有挑战;这些不是容易靶向的分子。但更重要的是,通过口服药丸停用全身的 Piezo2 并不是一个好主意。这会削弱你的触觉、本体感觉和其他一切。因此,对此的任何调制都必须在局部进行,可能只是在膀胱内进行。或者,如果您的肘部或其他身体部位有非常严重的神经性疼痛,我可以想象一种外用药物。我们还没有接近这一点,但它可能很有用。

你在战争和暴力时期在黎巴嫩长大。这对你的生活和事业有什么影响?

我是亚美尼亚人。我在黎巴嫩长大,18 岁时几乎逃到美国。我认为这对我产生了巨大的影响。你知道,在一个饱受战争蹂躏的国家长大,我什至无法想象有一份科学事业。来到这里是一个巨大的冲击,但与此同时,我认为我一直不把事情视为理所当然,因为我艰难的童年和我经历的所有事情。我认为这有助于我欣赏我所拥有的东西,并知道我在这里接受的教育是多么的荣幸——让政府资助基础科学,我认为这很简单,因为不仅是发现很棒,但所有实际应用都来自基本发现。我认为美国仍然是世界上鼓励这种做法的最好的地方之一。