一天六次,卡特琳暂停了任何她正在做的事情,从口袋里去除一块小磁铁,然后将其触动到她的衣领骨码下方的凸起的皮肤。 60秒钟,她的喉咙感觉柔软。如果她谈话,她的声音颤抖。然后,感觉子。

磁体在植入装置上开关,该装置发出一系列电脉冲—每个大约一个毫安,类似于典型的助听器绘制的电流。这些脉冲刺激了她的迷走神经,这是一块纤维的纤维,从脑干到几个主要器官,包括心脏和肠道。

自20世纪90年代以来,已经使用了称为迷走神经刺激的技术,以治疗癫痫,并自2000年代初以来治疗抑郁症。但是,阿姆斯特丹的70岁的健身教练卡特林要求她的名字被改变,用它来控制类风湿性关节炎,这导致关节和其他组织周围有软骨破坏的自身免疫性疾病。她在五年前注册的临床试验是在人类中的第一个,它代表了两十年的研究中探讨了神经和免疫系统之间的联系的高潮。

对于纽约曼哈塞特的Feinstein医学研究所的神经外科医生,迷走神经是该联系的主要组成部分,他表示,电气刺激可以代表治疗自身免疫性疾病的更好方法,如狼疮,克罗恩病等等。

几家药品公司是 投资“电气保护” —可以调节神经的设备—治疗心血管和代谢疾病。但是,如果它成功,Tracey控制炎症的目标是控制这种装置的炎症将代表一个重大飞跃。

他是一个先锋谁“有很多人在这个领域船上船上和研究”俄亥俄州肯特州立大学神经科学家Dianne Lorton表示,他们已经花了30年的渗透渗透淋巴结和脾脏等神经。但她和其他观察家小心抗炎作用的神经电路尚未得到很好的理解。

Tracey承认这一批评,但仍然看到电气刺激的巨大潜力。“在我们的一生中,我们将看到更换一些药物的设备, ”他说。他争论从糖尿病对高血压和出血来提供对迷水或其他外周神经的震动可以为一系列疾病提供治疗。“这是领域的开头。”

冲击值

只是偶然的意外地,Tracey首先徘徊在神经免疫的道路上。 1998年,他正在研究一个实验药物指定的CNI-1493,通过减少叫做肿瘤坏死因子的有效免疫蛋白水平的动物抑制了动物的炎症α (TNF-α)。 CNI-1493通常通过血液施用,但有一天,Tracey决定将其注射到老鼠的大脑中。他想看看它是否会降低TNF-α在脑卒中期间的大脑。但是发生了什么让他感到惊讶。

CNI-1493在大脑中减少了TNF的生产α整个动物的身体。其他实验表明,它比将其直接注入血液喷射时效果效果约10万倍1。特蕾西抑制了药物在神经信号上作用。

他的后续实验支持了这个想法。他将CNI-1493注入大脑后分钟,Tracey看到了一阵活动突破了大鼠的迷走神经2。这种神经高速公路规定了少数不自主的功能,包括通过肠道推进食物的心率,呼吸和肌肉收缩。 Tracey推出它可能还可控制炎症。当他切断神经并且药物的有效效果消失时,他被说服了。“那是一个游戏更换者,”Tracey说。该发现意味着如果可以刺激迷走神经,甚至不能必要的药物。

所以他尝试了一个关键的实验。他用致命剂量的内毒素注射了大鼠,细菌细胞壁的组分将动物送入炎症,器官衰竭和死亡的螺旋中。药物的影响大致镜像人类的渗透休克。然后,Tracey使用电极刺激动物的迷走神经。治疗的大鼠只有四分之一的tnf-α在血液中作为未经治疗的动物,他们没有震惊3.

Tracey立即看到迷走神经刺激的医疗潜力,作为阻挡TNF的浪涌的方式α和其他炎症分子。公司已经销售植入刺激剂来治疗癫痫。但要将技术扩展到炎症条件,Tracey需要更清楚地了解它可能如何工作以及副作用可能是什么。

在接下来的15年里,Tracey的团队表演了一系列的动物实验,以确定迷走神经刺激的何处和如何作用。他们试图在不同的地方切割神经4 并使用阻止特定神经递质的药物5。这些实验似乎表明,当迷走透镜用电时,信号将其脉冲到腹部,然后通过第二神经进入脾脏。

脾脏用作免疫卡车停止,其中定期循环免疫细胞 在回到血液之前,公园一段时间。 Tracey的团队发现,进入脾脏的神经释放出一种名为Noradrenaline的神经递质6,它直接与称为T细胞的脾脏中的白细胞连续沟通。神经和T细胞之间的连接性实际上类似于两个神经细胞之间的突膜;特蕾西说,T细胞几乎像神经元一样代表。当刺激时,T细胞释放另一种神经递质,称为乙酰胆碱,然后在脾脏中结合巨噬细胞。这是通常吐痰的免疫细胞α当动物接受内毒素时进入血液。然而,暴露于乙酰胆碱,防止巨噬细胞产生炎性蛋白质(见 '对免疫系统的冲击' )。

信用: 自然 Doi:10.1038 / 545020A

Tracey的调查结果为几十年来的研究提供了新的重要性。在20世纪80年代和1990年代,David Felten是一位神经制死家,然后在纽约罗切斯特大学,捕获了杂交神经元的微观图像–各种动物的T细胞突触7 —不只是在脾脏,特蕾西看到它们,也在淋巴结,胸腺和肠道中。这些神经元属于所谓的交感神经系统,该系统调节对某些压力源的身体反应。就像在脾脏中发现的血迹一样,Felten观察到这些交感神经元通过分泌去甲肾上腺素来刺激他们的T细胞伴侣—通常,这种刺激有助于钝炎症。

2014年,日本大阪大学神经因素纳凯报告了表明,同情神经刺激T细胞的刺激限制了它们离开淋巴结并进入循环,在那里他们可能会搅拌身体其他部位的炎症8。但在许多自身免疫性疾病中,这种神经信号传导被扰乱。

LORATON和她的双胞胎姐姐,在加利福尼亚州卢马琳达大学的神经透明度师丹尼斯··塞格兰队(Loma Linda University)发现了同情神经途径,在自身免疫疾病的大鼠模型中被改变9。在人类中也是如此。对去甲肾上腺素过度释放的交感神经受损,这导致它们从免疫细胞中退出,即它们应该适度。随着疾病的进展,这些神经前进回到他们被遗弃的组织中 —但它们以异常方式这样做,与不同的免疫细胞的不同亚群进行连接。这些重新排列的神经途径实际上保持炎症而不是抑制它9。它在脾脏,淋巴结和关节等地方发生,并且猛泽地造成了很多病理学。

但她,Lorton和其他人对Tracey的途径持怀疑态度,迷走神经刺激降低炎症。澳大利亚墨尔本大学的神经科学家罗宾·麦克兰搜索了迷走神经和神经之间的连接,刺激了脾脏中的T细胞—但到目前为止,他发现没有。

迷走刺激“is acting indirectly”勃兰格说,通过其他神经说。她说,这些神经电路在搬到人们的治疗之前是正确映射的。“解剖学对您可能看到的副作用有很大的影响。”

然而,即使是这些怀疑论者也看到了Tracey的方法的潜力。钟格指出,在许多自身免疫疾病中,不仅有交感神经变得过度活跃,因为它们进入促进炎症电路时,而且迷走神经反对它们变得有害。迷进刺激可能部分恢复这两个神经系统之间的平衡。“It's a first step,” she says. “我相信他们会向诊所介绍,他们会表现出显着的影响。”

患者方法

赋予迷住神经刺激的人对癫痫发作或抑郁症经历了一些副作用—例如,在喉部疼痛和紧缩,或者在他们的声音中紧张;当她刺激迷水时,卡特琳感觉到了一个较小的版本。令人震惊的这种神经也可以降低心率或增加胃酸等等。

在这方面,特蕾西有乐观的原因。人体迷走神经含有约10万个个体神经纤维,分支出达到各种器官。但是触发神经活动所需的电量可以从纤维到纤维变化到纤维多达50倍。

Tracey的前研究生Yaakov Levine已经制定了减少炎症的神经纤维具有低激活阈值。他们可以随着250百万分之一的AMP开启—一八分为抑制癫痫发作的金额。虽然对癫痫发作的人需要每天刺激的人需要几个小时,但动物实验表明,单一的短暂休克可以控制炎症很长一段时间10。乙酰胆碱击中的巨噬细胞无法产生TNF-αLevine说,长达24小时,他现在在Manhasset在Setpoint Medical作品,该公司成立以将迷走神经刺激作为医疗的公司。

到2011年,由于动物研究和Levine的优化努力,设定点准备尝试了人类的技术。第一次审判由阿姆斯特丹大学的风险学家和英国的制药公司Glaxosmithkline监督Paul-Peter Tak。在几年的过程中,18人具有类风湿性关节炎的人已经植入刺激物,包括卡特琳。

她和11名其他参与者在6周内看到他们的症状改善。实验室测试表明,它们的炎症分子的血液水平,例如TNF-α和白细胞介素-6,减少。当设备关闭14天时,这些改进消失了—然后在恢复刺激时返回。

自从以来继续使用刺激器的Katrin仍然需要每周注射抗风湿药物甲氨蝶呤,以及每日剂量的抗炎药,称为双氯芬酸—但她能够停止服用高剂量,免疫抑制类固醇,她的关节足以让她恢复工作。该试验的结果是去年7月出版的 国家科学院的诉讼程序11.

另一种迷走刺激试验的结果在同一时间发表了12。 Bruno Bonaz是Grenoble,法国Grenoble大学医院的胃肠学家,将刺激器植入七人患有克罗恩病。在六个月的时间内,其中五个报告令人害怕的症状,其肠道的内窥镜表现出减少的组织损伤。设定点也是通过其自身的临床试验中途,使用迷走神经刺激治疗克罗恩病。

Tracey和Bonaz不是唯一希望利用神经电路治疗炎症的人。劳尔科姆布拉(Raul Coimbra)在圣地亚哥加州大学的创伤外科医生正在研究它作为一种治疗化粪池休克的一种方式,这会影响数十万人。许多死于这种情况的人被一定的事件推出了没有回报的观点:肠道衬里的快速劣化,释放细菌进入身体—触发损伤损害器官的炎症,包括肺和肾脏。

如Tracey,Coimbra通过刺激迷走神经,在动物中成功地抵消了动物的这种致命序列13 或者通过施用称为CPSI-121的实验药物(参考文献。 14)。科英布拉希望将这项工作纳入临床试验。但他的研究也出土了迷走神经刺激必须克服的另一个重大挑战:与大鼠不同,一些人类可能抵抗该技术。

人类基因组代码用于在其他动物中未发现的额外不起作用的乙酰胆碱受体蛋白。 Todd Costantini是Coimbra的合作者,也在加州大学圣地亚哥,已经发现,如果这种异常受体以足够的量产生,它可能会破坏信号并使巨噬细胞对乙酰胆碱无反应。然后他们可以继续释放tnf-α尽管陷阱刺激15。 Castantini说,人们生产的这种蛋白质的量有200倍的范围。他计划测试人们确定高水平是否真的阻断迷失刺激的抗炎作用。轶事证据表明这可能是这种情况。

到目前为止,小型临床试验揭示了一些人不会反应迷走刺激。可能是测试可以确定谁将在人们接受植入物之前从治疗中受益。

然而,尽管存在不确定性,但电气保护领域开始获得势头。去年10月,美国国家健康机构宣布呼吁刺激外围活动的计划,以减轻条件(SPARC),该计划将为2021年提供2.38亿美元的资金,以支持研究胸腔内胸腔内神经电路的地图。

glaxosmithkline也显示出兴趣。它已经投资于设定值,而且它宣布去年与谷歌的合资企业的形成—称为Galvani生物电形—这将在包括炎症性疾病的一系列条件下开发治疗。

迷走神经刺激是否达到期望仍有待观察。到目前为止被治疗的人数是微米—只有25人在2个完成的试验中。和治疗经常在早期试验中看起来很有希望,但在较大的早期试验中尚未浮现。

但是具有自身免疫性障碍的人开始通知。类风湿性关节炎和克罗恩病的治疗带来了一些风险,他们并没有帮助每个人。 Katrin是1000多人询问迷走迷走刺激的人之一。“I had nothing else,” she says. “I wanted it.”

编辑注意:本文的早期版本暗示暗示Kevin Tracey在人类中发起了用于类风湿性关节炎的第一迷住神经刺激试验。它是一个他共同成立的公司的设定值。此外,保罗 - 彼得德举行试验,首先加入了2011年的Glaxosmithkline,而不是2016年。

本文已及其复制而成 第一次出版 on May 3, 2017.