IT是耶路撒冷的半夜,我们正在看小鼠游泳。这一年是1994年,我们两个人在希伯来大学的一个实验室里蹲在一家冷水中。房间很寒冷,我们驼背疼痛,我们一直在多夜间重复这个例行,所以我们累了,不舒服。老鼠也是如此。老鼠真的不喜欢游泳,特别是在冷水中—但我们想强调他们。

我们的人类在夜班时,因为我们俩都有其他事情在白天做了。英格特在分子神经病学中致力于博士学位,弗里德曼是一个以色列国防军医生,经常打电话。每天晚上将我们带到小鼠的是什么试图了解医疗神秘:海湾战争综合征。冲突于1991年结束后,越来越多的美国领导联盟报告患有慢性疲劳,肌肉疼痛,睡眠问题和认知恶化的联盟,这些士兵在比不良机的退伍军人那里住院。一些医生怀疑吡哆啶,这是一种曾经向士兵保护过化学武器的药物可能导致这些疾病,如果它使其成为他们的大脑。

这种理论有一个大问题,但是:血液中的吡哆猴不应该到达大脑。通过这种重要器官的血管,通过这种重要的器官有墙壁制成的专用细胞,非常紧密地包装,并能够控制什么可以进出的东西。它们形成盾牌,使毒素,病原体如细菌,以及大多数药物安全地在船只内。这种结构称为血脑屏障,或短暂的BBB,药物不应该通过它。

但是,除非,屏障不完整。我们想知道战斗的身心压力是否可能以某种方式在盾牌中触发触发泄漏。游泳小鼠是我们测试压力是否导致损坏的方式。当游泳会议完成时,我们将每只鼠标从池中拉动并将一滴蓝色染料注入其中一个静脉。然后我们等着染料通过它的身体,逐渐转动小鼠的蓝色。如果BBB完好无损,大脑应保持正常的粉红色白色。我们安乐死了小鼠,所以我们可以在解剖显微镜下看看他们的大脑。在几个晚上我们尝试了各种游泳时间,但我们没有看到任何变化。

但在这个夜晚,在两次蘸水后,事情看起来不同:大脑有一个强壮的蓝色色调!实验室工作通常是乏味的,成功往往是微妙的,但这一次我们正在上下跳跃,互相拥抱,令人兴奋。我们奇怪的实验已经努力了。压力情况可能会使BBB弹簧泄漏。通过我们的导师,Neurocientist赫尔莫纳Soreq,我们继续表明这种变化让Pyridostigmine和改变的脑细胞活动。我们在1996年发布了这些结果 自然医学 在1998年 自然.

四分之一世纪之后,我们可以说,看着这些蓝色大脑,成为我们职业生涯的一个定义时刻,以及终身友谊和科学合作的开始。发现Telltale Blue Tinge是一条路径的第一步,即多年来,在多年后,我们越来越深刻地探测了其他脑病与器官缺陷之间的联系’S保护壳。今天,Pyridostigmine渗透是海湾战争综合征原因的重要假设,尽管还有其他候选人。我们的调查联系了BBB损害—由于急性胁迫,老化或损伤引起的—对几个熟悉的疾病:阿尔茨海默’s及相关痴呆,癫痫和创伤性脑损伤。在2019年出版的两篇论文中 科学翻译医学,我们证明,随着人们变老,这种盾牌损失了完整性并开始泄漏,让血液蛋白质进入通常不会到达那里的大脑。这些蛋白质又激活了脑细胞之间的级联事件,可以产生与老化和疾病相关的一些最显着和广泛看出的变化:炎症,神经元活动异常和认知障碍。

原因和效应连接看起来特别强劲,因为停止这些泄漏所阐述的反应实际上逆转疾病的迹象,至少在啮齿动物中。在较老的小鼠中,我们可以用靶向药物取消炎症雾,这些药物保护脑细胞免受血液蛋白刺激或通过制定遗传修饰,以防止这些细胞释放炎症分子。在治疗的几天内,这些小鼠的老年大脑开始运作更像年轻的大脑。异常电气活动消退。炎症的标记降至低水平。当放入迷宫时,随着幼小的小鼠做的,动物可以快速准确地通过。我们不能尝试对人类的同样的实验性大脑修改;这不是道德。但我们已经能够使用成像技术来比较Alzheimer的人的大脑’与健康人民的人。图像显示出疾病的那些泄漏过多和渐进的BBB,以及与疾病相关的级联的其他特征。

我们尚未知道损坏的障碍是否真正负责阿尔茨海默’S或其他脑疾病。它可以与其他原因一起发挥作用,包括遗传学和在老化脑中观察到的各种细胞问题。或者它可能是抵押品损害。小鼠的实验往往不会在人们身上陷入困境。但现在是阿尔茨海默氏症的长期主导理论’s—它是由脑子中叫做β-淀粉样蛋白的蛋白质的累积引发—看起来比以往更令人信服。许多实验在大脑中减少了这种蛋白质的水平,但人们的疾病和相关的精神下降仍未受到影响。靶向β-淀粉样蛋白未能帮助的药物。据世界卫生组织称,现在有痴呆症和每年诊断的痴呆症和每年诊断的诊断有1000万人,许多科学家都认为这是考虑的很快 替代解释。如果大脑中的缺陷’S保护屏蔽启动一系列导致疾病的事件—实验表明的链可以被阻止恢复脑健康—这是一条值得追求的调查道路。

墙上的瑕疵

和“barrier”在其名称中,BBB听起来像大脑周围的墙壁,但它真的更像是分布式过滤器。我们的身体’S控制中心得到了由心脏泵出的富氧血液的15%至20%,由血管复杂的网状物送出。它们看起来与身体其余部分的血管不同,墙壁由紧密包装的细胞制成,具有形成半透滤器的特定分子传输系统。脑细胞网络需要精心控制的环境,所以这种过滤器使诸如氧气和葡萄糖的分子通过但阻断血液蛋白质,某些离子,免疫系统细胞和病原体。该保护网延伸到大部分大部分区域,从皮质的外层发生,其中高阶认知发生在诸如海马的深处,这是调节存储器存储的深处。因此,过滤器可能导致各种神经系统困难。

大脑扫描,突出血液中的彩色示踪剂分子,随着人们年龄的增长显示出血脑屏障中的泄漏。
老化路障:脑扫描,突出血液中的彩色示踪剂分子,随着人们年龄的增长显示出血脑屏障中的更多泄漏。一个30岁的历史看起来很清楚(1)。在42岁时,蓝斑表示小渗漏(2)。按年龄65,红色和黄色斑点显示更大的流量(3)。在76岁时,该模式继续(4). 信用:Alon Friendman和Daniela英语

回到20世纪90年代,正如我们在海湾战争综合症的最初工作,我们知道其他研究人员在某些大脑障碍中造成了BBB损害,包括阿尔茨海默’s。但我们不知道这个问题是否是一个原因或威胁或盾牌的泄漏开始以及它们可能会做什么来改变大脑功能。但是,我们做了,想知道。

在我们在耶路撒冷工作的时间后,英格特去了斯坦福大学的博士队奖学金,弗里德曼继续在以色列的医疗训练中,专门从事神经外科。但是时间和距离没有让我们忘记。在与家人一起度假,我们在希腊岛屿之间航行,我们赶上了。英格特更多地了解压力如何影响斯坦福大脑的压力。弗里德曼在他自己的实践中,重申了其他研究人员的早期观察,这些研究人员在许多患有患有非常不同的神经病症的患者中看到有缺陷的BBB。损坏的障碍是什么?

我们开始在2000年代中期弄清楚这个问题的答案,当我们有机会在柏林工作,并在柏林的后期神经科学家Uwe Heinemann,神经生理学研究所,部分特征é基本医学中心。 Heinemann将他的实验室打开了我们的下一个关键实验。我们想在BBB开始发生故障后直接观察大脑功能,因此我们给了大鼠一个基本上刺痛的漏洞的化学物质,然后解剖其脑。我们将脑切片保持在滋养液中,并使用电极记录电池用于彼此通信的电池。

前几天很无聊。神经元在硬粘接物,不规则模式下释放一个接一个地发出信号,“talking”好像没有任何罕见的事情发生了。我们几乎决定放弃。然后,在第五天,细胞’喋喋不休的模式改变了。越来越多的神经元在同步开始脉冲。在整个星期之后,我们用来自电极的小信号闪烁,模仿大脑皮质内的短暂电信。这种轻推制作了一个细胞的风暴,类似于人和动物与癫痫的动物观察到。

我们认为这些细胞发生了什么类似于生成Twitter Storm。想象一下,您今天创建了一个Twitter帐户,并发布了一些耸人听闻的声明。你可能会得到一个非常小的回应,因为你没有许多追随者。如果在接下来的几天内,您建立了一个更大的追随者网络并再次发布,但是,相同的声明很可能会转发,招聘更多的追随者,这些追随者还将转发它,最终导致社交媒体平台上的推文风暴。同样,当我们扰乱BBB时,大脑中的神经元都没有立即崩溃,但在他们花一周后建造了一个新的连接网络之后,一只小的颠簸促使一个大电气风暴。我们称之为阵发性慢波事件的这些模式与被诊断患有阿尔茨海默氏症的人中的其他科学家看到的活动’s and with epilepsy.

只有在我们模仿BBB泄漏后发生这种风暴。没有一个,我们的脑切片被任何电气暴躁都没有加压。因此,我们假设血液中有一些元素,即到达这些神经元以引发脑反应。我们通过将血液直接注入其大脑的血液中,在一个年轻,健康的大鼠中测试了这一理论—绕过障碍—并监测电活动。花了几天,但是,风暴再次建造和爆炸。显然,它与血液有关。但血液是含有许多不同种类的细胞和蛋白质的复杂液体,因此我们在艰苦的过滤器和陷阱探险中脱离,以隔离罪魁祸首。最终我们发现一种产生紊乱的血液蛋白质:白蛋白。

遇到麻烦

我们没有兴奋不已。白蛋白非常常见,并且涉及许多身体功能,因此很难隔离在这种情况下它在做什么。我们将首选一个rarer组件。但白蛋白是我们得到的,所以我们挖了出来。英格特搬到了加州大学伯克利,运行自己的实验室,弗里德曼开始了他在以色列的Negev大学,后来在达尔霍伊大学新斯科舍省。我们计划了一系列关节,长距离系列的实验,在几年内描绘了从BBB中断和白蛋白渗漏到神经系统疾病的外观中的步骤。

我们学到的第一件事是,当白蛋白进入大脑时,它似乎刺激星形胶质细胞,为神经元提供结构和化学载体的关键脑细胞。白蛋白与星形胶质细胞接触时,它与通常用作称为转化生长因子β的分子的对接站的受体结合(TGFβ)。其他事情,TGFβ激活称为小胶质细胞的星形胶质细胞和哨兵细胞以开始炎症。通常,局部炎症是大脑’通过在有针对性的攻击中破坏故障细胞来限制损伤的途径。但是,如果白蛋白继续渗入,星形胶质细胞和微胶质细胞都会被释放过多的损伤化学品,包括过多的TGFβ。许多脑细胞受伤,并修改或削弱了关键的神经电路,因此它们的功能恶化。医生经常在创伤性脑损伤后观察到患者同样的破坏性级联;有时它会导致癫痫发作。

图形显示白蛋白在血脑屏障中依附于白细胞并附上星形胶质细胞时会发生衰老脑中的发生。
信用:现在医学工作室

随着我们通过在小鼠中寻找它的了解,序列也显示在老龄化脑中。动物通常平均过两年以上的比例。我们允许大小的小鼠殖民地和平,并在各个点看着他们的大脑。白蛋白,我们看到,在年轻的老鼠中没有在大脑中,但它开始在中年出现。起初效果是谦虚的,但障碍的完整性明显下降,而且随着老鼠变老了。受影响的小鼠也有更多的麻烦记住他们的方式,而不是他们的年轻和无白蛋白的同行。

当白蛋白显示出来时,其他实验表明我们,TGFβ开始活跃。我们以突出的方式染色了大脑,突出了生长因子的活化形式以及产生它的星形胶质细胞。与TGF相关的炎症β随着白蛋白出现后,始终开始,随着更多的蛋白质泄漏的蛋白质在。这种配对在海马中特别丰富,这是一种脑区域,该脑区域是内存调节的关键部件。

在过去五年中,我们已经能够提供良好的证据,以至于人们发生了同样的过程。我们使用示踪剂分子在20世纪20年代中期到70年代中的人们标记屏障泄漏的信号。随着磁共振成像,我们可以看到这些滴度的程度随着人们的增长而增加。其他研究人员,如南加州大学凯切医学院和他的同事们的Berislav V. Zlokovic,使用了略微不同的成像方法来展示 障碍 deterioration 老化人的认知障碍。在我们的工作中,我们补充了一群独立的尸体,并表明了伴随着更多的TGF的白蛋白水平β,总是在星形胶质细胞中。这些浓度在老年人身上较高,也是在阿尔茨海默氏症死亡的人中加剧’与没有这种疾病的人相比。

脑恢复活力

然后我们逆转了小鼠的恶化。我们无法阻止白蛋白从开始渗透到BBB,但我们可以阻止TGFβ泄漏后来的瀑布。我们开发了一组小鼠,我们在遗传上切出了讲解星形胶质细胞产生TGF的DNA的一部分β受体,消除来自细胞的特征。当小鼠仍然相对年轻时,我们植入了注射白蛋白的大脑中的微小泵。我们对一群年轻的正常老鼠做了同样的事情。然后我们将两个群体放入一个棘手的水迷宫中。 (观看小鼠游泳似乎是我们与我们的重现主题。)与受体的小鼠有很多麻烦。但没有受体的动物像年轻,健康的小鼠一样迷宫—快速,准确—当我们改变迷宫配置时,他们也学到了新的路线。当我们看着他们的大脑时,我们看到炎症和异常电活动的含量低。

这真的很令人鼓舞。但对于人们来说,敲除脑特征的基因的选择将不会很快就可以治疗。然而,另一种药物的药物。加利福尼亚州帕洛阿尔托的创新途径的药用化学家Barry Hart曾设计过抗癌药物,专门阻止了TGF的活动β受体。哈特联系我们,并建议我们尝试在我们的老鼠上试图称为IPW的药物。 (我们三个人成立以来,公司进一步发展了药物。)

当我们给中年小鼠给药时—开始显示白蛋白泄漏的那些—我们了解到它让他们的大脑再次看起来很年轻。 TGF.β活性降至青春小鼠中看到的水平,炎症的标志物下降,并且电气活动异常和癫痫发作减少。

但是当我们测试实际行为和认知时,这么大的惊喜。我们建立了另一个迷宫,这次我们通过它跑老鼠。一些老年动物被IPW治疗,有些人没有。我们没有预测很多改进,因为我们认为已经完成了不可逆转的损坏。 (我们没有TGF的小鼠β基因已经幸免于炎症级联造成的漫长几个月的恶化,但这些动物没有。)在几天内,治疗的小鼠几乎和学习迷宫一样擅长他们的啮齿动物。未经治疗的老鼠像往常一样沙满。此外,被IPW的小鼠没有显示出迹象“Twitter storm”效果我们通常在人类与阿尔茨海默氏症中看到’s或癫痫,而不是很多炎症的证据。好像炎症雾抬起,允许大脑重新获得年轻的能力。这些以及人类脑的研究是我们在2019年发布的结果 科学翻译医学.

迷宫结果是如此出乎意料,甚至给我们,因为像大多数人一样,我们认为造成老龄化的伤害作为单程旅行—无法撤消的恶化。这可能是主要的大脑问题的情况,例如在帕金森发生的破坏’S病或先进的Alzheimer’在如此多的β-淀粉片后,积累了它杀死了神经元和其他细胞的条子。但我们的干预研究可能表明,在没有大量的细胞死亡的情况下,老龄化脑具有隐藏的能力,从某些类型的侮辱反弹。

我们的研究结果也对急性伤害产生了影响,而不仅仅是逐渐恶化。在脑震荡或创伤性脑损伤后用IPW治疗啮齿动物减轻了他们开发的炎症,癫痫发作和认知衰退。没有帮助获得中性安慰剂药物的动物。

修复伤害

世界人口正在老化,以及痴呆症和阿尔茨海默的人数’S正在上升。我们也是老龄化,所以这是个人的。我们俩大约50岁,我们与朋友的晚餐对话经常围绕着我们的衰老机构(我们中的一些人过去常常运行Marathons,现在不能完成Zumba课程)和大脑(以前所说的名字女儿的父母’S班在学校)。神经科学家对从年轻健康的大脑到旧的功能障碍的这种过渡的早期触发的理解差。 Alzheimer.’S和其他衰老的神经疾病是复杂的并且可以具有许多原因。

现在泄漏的BBB必须被视为其中一个。这种障碍漏洞理论提供了一种非常直观和直接的新模式,以了解为什么大脑随着年龄的增长而下降。这是一个赋予我们乐观的模型:我们工作的结果强烈暗示老化脑保留了重塑和恢复本身的能力,这种能力可能被持续泄漏和随后的漏洞抑制,而不是不可逆转地丢失事件。

我们和其他科学家的下一步是寻找降低屏障泄漏的策略和疗法。在过去,在屏障中的制药研究专注于增加渗透性的方法,而不是限制它,以获得更多药物治疗脑肿瘤或感染。我们的结果表明是时候翻转问题:我们可以提出阻止盾牌免于有辱人格的方法,停止有害物质来自于跨越,或者至少会中断分子多米诺骨牌的堕落吗?如果我们能够解决这些问题,有机会为很多人做很多适合。