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自然

血友病's Crippling Joint Pain Is a Target for Scientists

狩猎是为了诊断和治疗现在是血友病主要慢性问题的联合问题

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作为一个医生,作为血友病的成年人,Annette Von Drygalski患者在患者中看到患者肿胀,痛苦的膝盖和肘部,引起的肘部和肘部引起。这种瘫痪病情的案例的增加,这可能导致关节炎和残疾,推动加州大学圣地亚哥医疗中心的冯·德尔甘蓝和她的团队的工作—研究人员越来越多的研究人员的一部分,研究了嗜血症关节疾病和它的痛苦。

在凝血因子被广泛用作治疗之前,血友病的人很少达到成年,因此血友结联合疾病不是大多数研究计划的雷达。但现在,随着疾病的人们的预期寿命与一般人群相似,由疾病引起的关节炎被出现为严重的医疗问题。

在关节内部渗出,迅速达到僵硬和疼痛。汇集血液中的残留熨斗导致关节衬里的炎症,一种称为滑膜炎的病症。医生可以手术移除发炎的组织(对于血友病的人而言,出血风险很高)或将放射性同位素注入关节。这些发出可在关节衬里中破坏细胞并防止进一步出血的放射性粒子。洛杉矶大学的矫形外科医生Mauricio Silva说,这种手术是精致的程序。洛杉矶专门从事血友结联合行动。“畸形比具有关节炎的人更严重,” he says.

在他们认为它们具有出血集时,患者出血的基本补救措施已经为患者自我管理更多的凝血因子。但这是昂贵的,而且没有帮助每个人。“在未来十年内,该领域将需要大量的新思路,除了管理凝血健康的凝血因素,以改善血友病人的生命,” says von Drygalski.

研究人员正在多个方向解决问题:通过使用更好的成像,使用新的生物标志物,这些生物标志物可能能够揭示甚至次要关节出血,以及应用来自其他类型的关节炎的知识。它将在所有这些领域进行研究,以解决新的方法来诊断和治疗嗜血症关节疾病并理解其原因。

联合检查
一个问题是,医生差异的明确方式是区分正常的关节炎关节疼痛,并且由出血引起的。 Von Drygalski的研究表明,只有血友病患者报告的只有三分之一的痛苦集与流血相关。同样,医生难以确定关节疼痛的原因:在一个小型研究中,Von Drygalski和她的同事发现,基于患者访谈和体检的医生的评估在40个实例中的18个是不正确的。

成像技术可以提供帮助。最高质量的照片来自磁共振成像(MRI),但运行这些系统慢,笨重,昂贵,因此不常用于血友病诊所。

von Drygalski和她的同事们一直睁着那些缺点,开发了一种使用超声波的临床工具。肌肉骨骼超声(MSKUS)系统—采用曲棍球贴形超声探头—可以区分在痛苦的发作期间出血和炎症。作为由制药巨型辉瑞公司赞助的欧洲的大型倡议的一部分,工作人员约为10 –目前正在培训15个血友病治疗中心以使用该技术。同样的倡议是美国的规划阶段,其中培训将在10个中心给出。

MSKUS检查炎症或出血的关节的裂缝,比MRI较低,而且只是准确,von Drygalski说。特别是,她说,超声波提供了更详细的是,在急性和长期疼痛的嗜血症关节发生的情况下,出血引起的血液炎和软组织的炎症变化。

分子标记
血友病如何导致关节疼痛的分子基础仍未清楚。一个假设是患有疾病的患者的血液是一种良好的激活剂,称为凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI),其控制凝块稳定性并减少炎症。例如,给药额外的TAFI缓解非血友病患者的不适与炎症性关节炎。因为蛋白质阻止血栓分解,所以它有助于血友病的人们形成凝块并维持它们。冯·Detgalski与加利福尼亚州拉霍纳斯克希拉斯科拉研究所的分子医学助理教授合作,正在研究如何治疗额外TAFI的患者可能有助于缓解血友病联合问题。

为了他的部分,Mosnier正在进行基本的分子研究,以更好地了解凝块崩溃在出血中的贡献,并调查TAFI是否可以转基因,使其更有效,越来越枯及出血并发症。

挑逗Tafi的凝血和抗炎作用—并找出为什么Tafi可能在血友病人中不完全正常—两位研究人员都使用血友病模型以及已经设计成缺乏编码TAFI的基因的小鼠。 Von Drygalski希望这将导致超出标准凝血因子的标准输注的治疗。如果建立血质病中的贫瘠Tafi激活有助于联合疾病和炎症,研究人员可以用高效力开发Tafi的工程化版本,坚持在身体中更长。研究人员希望这些药剂最终可能会减轻甚至防止血友结联合疾病。

药物搜索
理想情况下,医生希望有一个测试,确定血友病的哪些人具有最高的发展联合疾病的风险。在伊利诺伊州芝加哥的什罗大学,分子生物学家罗琳Hakobyan已经发现大约有六种生物标志物在血友病血液中的血液中,在接头发生损坏之前可能会发出较小的出血。

她和她的同事伦纳德·瓦伦蒂诺(伊利诺伊州迪尔菲尔德河德尔菲尔德的医疗保健公司Baxter International工作)旨在为2001年制造动物模型。他们制作了一个伤害后有一个关节流血的小鼠模型,另一个即使在没有创伤的情况下也进入关节。他们还创造了一个评分系统来评估药物在关节中的出血程度如何,可以用于对新药的有效性进行排名。

一种患有血友病患者的膝盖的X射线,都因在关节内部出血而受损。 信用:Mike Devlin / SPL
 

Hakobyan的研究揭示了生物标志物,可以在将25微升血液注入缺乏凝血因子的小鼠的关节后检测—显示甚至微小的出血具有可用于预测联合恶化的标记。这些可以指导科学家寻求新药来治疗嗜血症关节疾病,并可以指出疾病的基本机制。“知道联合疾病是可逆的,我们可以采取何处使用药物作为治疗剂,这将有助于”Hakobyan说。 Hakobyan说,对于这种疾病的不同阶段,可能会发现其他标记。

超越凝血因素
为了更好地了解联合及其对出血的反应,研究人员正在研究其周围的骨骼的变化。这可能需要创造性思考凝血因素的机制,北卡罗来纳大学的血清山在教堂山的血液学家保罗·莫纳纳,他研究了类风湿性关节炎药是否可以改善血液嗜血症小鼠中的炎症。

Monahan认为,用凝血因子的输注治疗,称为预防,是治疗所有血友病患者的好方法,尤其是那些突破出血的患者—出血会发生在他们的凝血因素的输注之间。例如,先前的研究表明,定期提供超出原丙糊性所需的凝血剂的凝血剂,适当地控制不到40%的血友病患者的关节出血。

他比较这种方法,只给哮喘患者提供一次治疗。“你不会只用一条带支气管扩张剂治疗哮喘—您需要解决急性痉挛和潜在的炎症,”他说。同样,患有血友病的患者可能会用药物减少炎症以及给予凝血因子的药物治疗。

另一个潜在的疗法是使用特殊的放射性同位素来攻击发炎的关节衬里。 7月,俄亥俄州都柏林的Navidea生物药物宣布与初创公司Rheumco合作,开发一种突出发炎关节组织的锡放射性同位素技术。该思想是将锡-117颗粒的胶体悬浮液注入血友病儿童的关节中。选择该放射性同位素是因为它具有小,聚焦的辐射撞击区域,因此辐射的机会损害了附近的组织—对骨骼仍在增长的儿童的重要考虑因素。

Navidea和Rheumco正在为Tin-Isotope项目完成动物测试,并优化人们使用的技术。能够治疗这种方法的孩子是一个福音,因为早期治疗是这些疾病的关键,纽约纳米田先生和现在首席执行官的首席执行官Mark Pykett表示,纽约州阿吉斯生物检索运动员首席执行官。医生鉴定了两年患者的患者中的关节微斑斑。“如果你可以防止道路上的10或20年,他们会更好,” he says.

具有关节疼痛的血友病儿童和成人的有限治疗方案强烈激励研究人员。几十年前,患有血友病的患者没有机会变老;现在他们感受到与疾病更长时间的生活。“关节是如此重要,”冯·德鲁格尔斯基说,“因为人们生活在60或70岁—只是试图生活正常的生命。”

本文已及其复制而成 第一次出版 上 November 26, 2014

本文最初发表了“骨科:联合努力”的标题,在科学美国312,104-105(2015年1月)

DOI:10.1038 / Scientificamican0115-S16

更多探索

1. Ceponis,A.,Wong-Sefidan,I.,玻璃,C.S.& von Drygalski, A. 血友病 19, 790-798 (2013).

2. Hakobyan,N。 等等。 J. Thromb。批发。 12 (提供。1),1(2014)。

3. Greene,W.B.,McMillan,C.W.& Warren, M.W. 临床。 orthop。 relat。 res。 343, 19-24 (1997).

关于作者(s)

Katharine Gammon. 是加利福尼亚州圣莫尼卡的自由职业者科学作家.
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