当Jesse Bloom在2009年听到Tamiflu,一次 这world’对流感的最佳治疗方法 莫名其妙地失去了拳打,他以为他知道为什么。坐在他的实验室在加州理工学院,该生物学家听取来自世界卫生组织的发言人,叙述了该药物的故事’S来自Grace。 1999年介绍,该化合物是针对每年在全球传播的各种流感病毒株的第一道防线。它不仅仅是治疗症状;它减缓了身体中病毒的复制,它是一段时间的工作。但是,在2007年,全球队伍开始耸耸肩。在一年之内,塔米·卢比对季节性流感几乎完全没用。

世卫组织发言人解释说,通过流感最小的变化,彻底的抗性已经发生’S遗传物质。所有流感病毒在其表面上有蛋白质,称为神经氨酸酶—the “N”在作为H1N1的这些名称中 —这有助于病毒突破一个细胞并感染另一个细胞。 Tamiflu意味着将此蛋白质粘附在蛋白质中,突出病毒并缩短他们的涂抹。但流感病毒可以逃避药物’通过编码神经氨酸酶蛋白的基因的单一变化来注意。称为H274Y的突变细微改变神经氨酸酶’S形状并防止Tamiflu粘在一起。

大多数公共卫生专家都假设流感病毒最终会发生对塔米凡达的抵抗力。但没有人预期会通过H274Y发生,这是1999年首次确定的突变,并最初认为令人担忧。虽然它允许流感病毒逃避Tamiflu,但它也会妨碍他们感染其他细胞的能力。基于小鼠和雪貂的研究,科学家得出结论,突变是“不太可能是临床后果。”他们非常错。轴承H274Y的病毒的全球传播如此。

That spread “对我来说,听起来很响的闹钟,”布卢姆说。别的东西已经改变,让病毒使用突变的神经氨酸酶而不会失去有效蔓延的能力。他很快发现某些H1N1菌株有另外两种突变,可补偿H274Y’对病毒的衰弱作用 ’S从细胞传播到细胞的能力。这对本身都没有自己的影响。他们在生物学家的灵招“neutral.”但是,携带它们的病毒可以拿起H274Y,对Tamiflu的抵抗力而不会失去感染性。两种突变都是无害的,但它们在面对挑战面前使病毒更适应。要另一种方式,他们会在不断发展方面取得更好。

这种中性突变也被统称为隐藏或隐蔽的变化。他们很长时间被大多数研究人员忽视,但由于技术进步,科学家们开始看到它们是进化中的主要动力—包括让我们生病的微生物的演变。通过研究隐秘的变异,科学家正在寻找保护我们的健康的新方法,并发现一个进化中的一个更饱满的答案'最基本的问题:新的自适应特征来自哪里?正如宾夕法尼亚大学的Joshua Plotkin所说:“这是现代进化生物学的最前沿。”

这个怎么运作
随着流感示例所示,隐秘突变可以增强自适应的一种方式是通过与其他突变进行协作以产生大于其部件总和的整体。想象一下,有人给了你一个三角形金属框架或一对轮子。两个部分都是无用的,但把它们放在一起,你得到一辆工作自行车。如果您有任何一个组件,则您没有任何内容有用,但是您将获得第二个的福利。在同样的方式,隐秘的变化可以为未来的适应奠定基础。

一些隐秘的突变也可以自行证明有用,基本上保持安静,直到它们在方便的情况下出现。而且,通过建立大量的神秘变异,有机体可以增加他们的适应能力。想象一下,你的房子里有些不太错了。如果您有一堆工具,在藏上橱柜中将永远不需要,其中一人可能最终有利于工作或可以修改。以同样的方式,隐秘变异的仓库增加了生物的机会,以应对新的挑战。

这些想法与达尔文合适’S自然选择理论,其中促进生物体的有益特征’患者的生殖成功被传到了后代,或者“selected”继续。然而,生物学家越来越意识到一些突变是重要的,而不是因为它们提供即时的好处,而是因为它们能够在将来发生适应性。这些突变可以积聚,因为天然选择不会去除对我们的蛋白质,细胞或体内没有明显影响的遗传改变。

隐秘突变可能有用的概念具有悠久的历史。在20世纪30年代缝合莱特赖特,进化理论的创始父亲之一,认识到最初不重要的遗传变化可能后来会引起有价值的变化。另一个中央图Theodosius dobzhansky表示,物种需要拥有“一个隐藏,潜在,变异性的商店。”即便如此,直到最近的科学家们为了只有影响苍蝇的翅膀或毛发的隐藏突变的少数术例而没有任何证据,这些变化会使这些变化受益。“We didn’T有工具进一步接受,主题较淫荡,”Joanna Masel说,来自亚利桑那大学的图森。通过强大的测序技术和数学模型,现在已经能够表明隐秘的变化是进化中强大而广泛的力量。在从流感病毒到鲜花到真菌的一切中,他们找到了有形的案例研究,其中有用的适应从看似中立的突变产生。

证据
最清晰的例子是来自苏黎世大学的Andreas Wagner,涉及称为核酶的分子,其由RNA(与DNA相关的遗传物质)组成,并且在体内作为催化剂的功能。它们加速了涉及其他RNA分子的化学反应,但是挑选它们与之相互作用的挑剔。与新目标作出反应,他们需要改变它们的形状。为此,他们需要他们构建块的顺序来改变。在试管研究中,Wagner发现,如果他们以前建立了许多密码变化,则核酶可以适应六次速度更快地处理新目标。就像在达米菲勒斯抗性流感病毒一样,这些突变对自己没有差异;它们仅仅带来了一些核素,更接近实现他们所需要的改变。“他们在进化过程中有一条腿,” Wagner says.

另一个例子来自研究 热休克蛋白,这有助于新生蛋白质以适当地折叠成它们的功能形式,并且还保护它们响应于各种应力而损失它们的功能,例如过热。 1998年,Suzanne Rutherford和来自马萨诸塞州的苏珊Lindquist,表明,根据情况,叫做HSP90的热休克蛋白也可以隐藏隐蔽的变化和释放它。

通过帮助蛋白质正确折叠,HSP90允许它们耐受遗传突变,否则可能遭到灾难性地扭曲它们的形状。因此,它可以使蛋白质与中性的蛋白质一起突出。如果条件变得更具挑战性—如温度显着升高—HSP90分子可能处于如此要求,它们不能帮助所有需要它们的蛋白质。突然,蛋白质必须没有HSP90折叠’帮助,他们所有的隐秘突变都会受到自然选择。其中一些突变将在具有挑战性的条件下具有有益的效果,因此将通过下一代。

Rutherford和Lindquist首先展示了水果苍蝇中的HSP90。当它们通过暴露于热量或化学物质而耗尽蛋白质时,昆虫从微妙地繁殖的奇怪的功能长大,比例不重要,像额外的毛发一样,像mishapen的眼睛一样严重畸形。这些变化都不是由新鲜突变引起的,而是由HSP90隐藏的现有休眠者,而是通过缺席揭露。出于充分原因,Lindquist已将HSP90描述为进化“capacitor,”在存储电荷的设备之后并在需要时释放它。它存储了隐秘的变化,释放它在苛刻的环境中,就在最需要的环境中。

HSP90是古老的,在植物和真菌以及动物中发现—迹象表明它是生命之一’临界分子。Lindquist’SAB成员Daniel Jarosz发现,HSP90隐藏了酵母基因组的所有变异的五分之一 —刚刚等待释放的巨大水库。通过揭露一个下降的变异,HSP90’S行为提供了一个进化之一的可能答案’最令人费解的问题—这origin of complex combinations of traits.

“Sometimes it’难以设想,如果它们需要多种突变,难以出现新的形式或功能,其中任何一个都不是单独有益。它的频率应该非常罕见,”Jarosz说。这是一种困境,即进化理论的反对者经常抓住。但热休克蛋白和密码变异更广泛,提供了一种可能的解决方案。当环境发生变化时,它们允许生物利用静静地坐在翅膀上的突变,但结合突然提供了一些挑战的解决方案。它们充当进化火箭燃料。“HSP90可以帮助我们了解如何以非常快速的方式实现复杂的特征,”Jarosz说。对于那些领域的人来说,这是一个激动人心的时刻。“We’在进化生物学中最基本的问题中制作大型发现的尖端:‘生活如何带来新的东西?’” Wagner says.

疾病连接
除了为进化的内在提供新的洞察力之外,在神秘的突变中的研究表明了新的方式来看和战斗疾病。很难破译许多人类特征或疾病的遗传支撑,从高度到精神分裂症。即使他们在家庭中强烈运行,科学家也只发现了与他们相关的少数基因。 Plotkin奇迹如果隐秘的变化可能有助于解决这个问题“遗漏遗产。”也许我们应该寻找对自己没有影响的突变,而是影响疾病的风险。“这只是我的狂野猜测,但它对我来说听起来很合理,” he says.

同样的思维是适用于其他疾病。我们通过使用免疫系统攻击或用毒性的波浪攻击它们来持续提供细菌,真菌和病毒,以新的挑战。其中一个主要防御是能够发展抵抗力,并且密码变异有助于他们更快地做到这一点。例如,Lindquist已经表明了 念珠菌白葡萄酒,对鹅口疮负责的真菌需要大量的HSP90来发展抗性药物。当她阻止HSP90时,真菌仍然脆弱。癌细胞也受益于HSP90,因为它们需要有助于折叠它们广泛的不稳定突变蛋白。许多科学家现在测试了将HSP90阻塞的化学品作为癌症或预防真菌和细菌的潜在治疗,从而免于发育耐药性。

其他人正在努力预测隐秘变异如何燃料燃料病毒的演变。幽灵和绽放专注于流感。“流感病毒一直在发展,以逃避它在人口中刺激的所有抗体,” Plotkin says. “这就是我们每年必须更新疫苗的原因。”去年,他分析了四十年收集的流感病毒的基因组。他发现了数百对突变,在另一个之后迅速出现。在许多情况下,该对中的第一个是中性的—除了为第二个突然铺平道路之外,它没有任何作用。通过鉴定这些隐藏的突变,预测更严重的突变,我们可以发现引发抗性并用右疫苗切断它们的菌株。“在某种程度上,我们可以预测流感的演变,” Plotkin says.

Plotkin还设想专注于不同端的隐秘突变:使新分子适用于生物技术行业。许多科学家正试图人为地发展设计师蛋白质,这些蛋白质将完成特定的任务。通常,它们寻找明显改变蛋白质的突变,以提高它们进行所选任务的能力。但是,寻找可能使蛋白质更容易获得有用突变的隐藏中性突变可能是有用的。“理解神经突变在不断发展的蛋白质中的作用可以有助于改善工程酶的一些非常有用的技术,” Plotkin says.

像这样的应用只是一个开始。在许多方面,隐秘变异的研究是自身的比喻。该领域的知识和兴趣已经在表面下建立了很长时间,很大程度上隐藏在视野中,只能通过新技术的涌入来释放。“We’真正在冰山一角,” Plotkin says.