图片:ICRF.

保罗护士是今天最杰出的科学家之一。他在20世纪70年代和80年代的细胞周期上的突破性工作揭示了细胞如何使决定生长和分裂,从而奠定了对癌症的分子理解的基础。这已经赢得了众多荣誉,包括1998年的Lasker基本医学研究奖,许多人认为他是诺贝尔奖的主要候选人。自1996年以来,去年戴斯的保罗爵士,帝国癌症研究基金(ICRF)中也是美国最大的癌症研究组织总干事。

我在纽约的寒冷春天的港口实验室遇到了保罗护士在纽约阳光下午在6月份,只是几个小时,他才能谈谈参加第65届CSH研讨会的数百名科学家。由于酒吧不提供无酒精啤酒,因此他在外面带来了一瓶漂流的水,我们计划聊天。我喝了一杯英式早餐茶,希望它会帮助我的大脑对他的口音。

与他的白衬衫部分拆开,他的袖子卷起,护士没有给予负责1000名科学家,临床医生和技术人员的某人的直接印象。但他的出现在会议上没有愚弄任何人。许多人就像我们在外面做过的地方一样尊重他,充分意识到他是一个科学的重量级。一个心脏的生物学家,护士指向一棵树,我们坐在草地上;鸟类在美国唱歌,只有偶尔的飞机扰乱了实验室的和平气氛。我们对话的亮点遵循。


SA:你什么时候决定成为一名科学家?这是早期,还是只在大学?

PN:嗯,我认为实际上已经是一名学童。我记得在伦敦的时候看斯图尼克2。作为一个幼儿,八岁或九岁,我在报纸上读到了它,然后在我们的花园里出去,看到斯图尼克2飞过,我想在1957年或1958年,这真是太棒了。然后,当我有一点老年时,我对自然历史感兴趣,而且我看着鸟类,我收集了甲虫,并对植物等人感兴趣。所以我的主要陷入生物学是通过自然历史。我认为这很常见。

SA:它总是清楚你想成为一个生物学家,而不是物理学家还是天文学家?

pn:是的,但如果你喜欢的话,我变得有点“更难,”,因为我更老了,因为我最初对自然历史和生态更感兴趣,然后我发现这很困难,因为这个领域的实验室[指向到草地上]太不受控制了。因此,随着年龄的增长,作为一名本科生,然后作为研究生,我真的想在分子和细胞的东西上工作,因为你可以做得更好地进行受控实验。

SA:让您进入生物化学而不是“老式”经典生物学?

PN.: Yes, into biochemistry rather than the "毛皮和羽毛."

SA:你认为你最重要的老师吗?

PN:我在学校有一个非常好的生物学教师,我最近再见面了,一个叫Keith Neal的男人。然后我认为一个非常重要的人是我的博士后顾问,当我在爱丁堡大学,默多克米切斯教授,他们给了我伟大的自由作为一个年轻的调查员,让我自己以自己的方式工作。我欠他的债务很大。他鼓励我,他对我说话,但他真的没有试图控制我,很好的情况。


细胞周期

SA:您主要闻名于您在细胞周期上的工作,该细胞机械控制在真核生物中的细胞分裂。你能解释你最重要的发现是什么吗?

PN:我认为我制作的最有趣的发现是识别现在有时有时称为细胞周期引擎的组件。所有人类都是由数十亿的细胞组成,他们生长和分裂。带来细胞再现的过程称为细胞周期。我对通过该细胞周期进行了控制的多年来一直感兴趣,该细胞循环如何调节细胞划分过程。

I大多 在一个非常简单的生物体上工作,一种称为裂变酵母的单细胞生物。它不是一个非常有用的生物;甚至非常擅长制作啤酒或葡萄酒或面包,所以它不像面包师酵母,但这是一种良好的模型,可以看待细胞再现。在李哈威在萌芽酵母中的工作之后,我在细胞分裂过程中脱敏的突变体,这些鉴定的基因对于细胞划分过程很重要。特别是这些基因之一叫做 cdc2 结果对于控制细胞周期来说非常重要。

这最初是通过这一事实来证明,当它变得更加活跃时,它实际上使得细胞比正常更快地分裂。这意味着它必须在某种程度上是整个细胞分裂过程的速率限制。对于细胞周期所需的大部分基因,这是不正确的。您可以使它们更加活跃,并且他们不会使细胞更快地分开。我的实验室然后继续,在酵母中,建立什么 cdc2 确实:它编码称为蛋白激酶的东西,一种将磷酸盐放到其他蛋白质上的酶。因此,它会改变这些其他蛋白质并改变他们的活动。它以一种非常简单的方式触发细胞中大量变化的方式。

Cdc2a 特别的 分类蛋白激酶称为细胞周期蛋白依赖性激酶。结果证明,这种特殊的一种对照当DNA被复制时,这在每种细胞周期中是必要的,并且当在丝分裂过程中分离DNA时。因此,它控制每个细胞周期中发现的两个主要过程。那是裂变酵母,其他工人,特别是李哈威,在萌芽酵母中工作,确定了类似的基因, Cdc28. 1975年,裂变酵母作品始于早期。它仍然持续,但基本的故事到1990年到1990年,所以这是15年的时间。

在80年代的80年代,我意识到人们对酵母不太感兴趣,真的,所以我想看看我们在酵母中解开的机制适用于其他生物,我寻找相当于的基因 cdc2 在人类。但很难找到,因为有许多蛋白质激酶。这种类型的酶相当常见,因此很容易被误导。 Melanie Lee在我的实验室中使用了一种相当不寻常的方法:她服用了一种人类基因图书馆,然后将它们放在酵母细胞上,这些细胞已被治疗,以便他们占据图书馆的DNA。她把它们放在有缺陷的酵母细胞上 cdc2 而且可以生长。这个想法是,如果有相当的基因 cdc2 在人类中,那么任何接受它的酵母细胞现在都可以增长和分裂。这种方法有效,她拔出了人类的当量 cdc2。这表明的是,即使这两个有机体在进化术语中大幅发散,也许1000万年前,你可以将酵母基因用人类基因替代,但人类基因可能在酵母中完全良好地工作。显然暗示了控制细胞周期的方式在所有生物中基本相同,从酵母到人体细胞。

SA:你知道吗?如今,随着若干生物的基因组测序,包括萌芽酵母,每个人都知道它是人类的良好模型系统。这是70年代的情况吗?是什么让你如此肯定这些研究的影响更广泛?

PN.:好吧,我根本不确定。我以为在酵母中了解它会有用,我希望实际上它会是一样的。但坦率地说,我绝不肯定。回头看,也许我应该更肯定。 DNA复制和丝分裂的基本过程看起来几乎相同,所以也许这对这些控制也是相似的。现在酵母被认为是看各种问题的良好模型系统,而不仅仅是细胞周期,而且还有其他问题,但它真的不是'70年代甚至是'80年代的情况。

SA:现在他们甚至正在研究酵母,以寻找新的癌症药物。你是 癌症研究所主任,我可以问你,细胞周期与癌症有什么关系?

PN.:我认为有两个兴趣的联系:一个是癌细胞以不受控制的方式正在进行细胞分裂;它们必须激活该发动机,周式依赖性激酶发动机。了解,这种作品如何对了解如何激活癌症中细胞的再现。我自己的观点是,尽管这是令人兴趣的,但它可能识别癌症治疗的新目标可能并不重要,因为所有细胞都必须激活相同的细胞周期发动机,无论是癌症吗?

我的 自己的观点是主要原因是一点直接,即如下:癌症基本上是一个体细胞遗传障碍,你会在基因组的复制中得到错误。这是那些产生癌症的缺陷或错误。当电池准备这样的细胞周期蛋白依赖性激酶,核心发动机必须激活S相和有丝分裂。如果存在缺陷,例如DNA损伤或错误复制的DNA或错误隔离染色体,则必须停止该细胞周期发动机。在癌细胞中,这些对照中存在缺陷,例如,在复制DNA或DNA损伤时将错误链接,例如,即使它们造成这种损坏,使细胞也能生存。

SA:这些控件是所谓的细胞周期检查点?

PN: Exactly.

SA:您认为我们现在的检查站知识将直接导致新的癌症药物,您是否真的知道现在正在研究的药物的一个例子?

PN.:我认为这是最有前途的大道。目前在制药公司中有许多药物正在调查,但尚未在治疗上使用它。但我怀疑甚至非常传统的治疗可能最终可能对检查站产生一些影响。你知道,经典的治疗如放射治疗,破坏DNA。最初认为放射疗法会杀死分裂细胞。但我认为,实际上,癌细胞更有可能与常规细胞的DNA损伤不同,因为它们在我们一直在谈论的检查点中被改变。我认为一些目前的治疗方法是杀死癌细胞的原始方法,因为它们在检查点中被修改,但我们对它们的了解可能导致更具体和更好的治疗癌症方式。

SA:你能举一个特别好的目标的例子吗?

PN.:P53在癌变细胞中经常受损,在所有癌症中有一半被改变 p53 Geneis几乎肯定直接参与检查站控制。我认为这也许是最好的例子。

SA:药物作用的理由是什么 p53?

PN:我认为有不同的方式你可以想象它的工作。我们要识别的是这些细胞有缺陷 p53 当他们遭受DNA损伤时,将能够分解。如果我们只需推动这些细胞更容易划分,当他们积累了大量的DNA损伤时,我们就可以获得更好的特异性。与看起来更有关的事情 p53 活动,在我看来,而不是 p53 本身。封装:这些细胞在检查站的情况下已经有缺陷。我们需要做的是利用它,找到更多地加速它们并更多地损坏它们的方法,因此与普通细胞相比,他们无法恢复并更快地死亡。

SA:你什么时候期待基于基础癌症研究的这种新颖的治疗方法?这是第5,10岁,15年的问题吗?

PN:我认为人们总是低估了制定新的治疗所需的时间。他们经常觉得它在拐角处,往往也许科学家也许也是如此。一般来说,新的治疗需要20至30年。和人们往往没有意识到,今天我们在诊所的主要处理是基于20世纪50年代可能进行的基础研究。

与癌症不做的一个非常好的例子是传染病。巴斯德在1870年代建立了疾病,传染病的基础。但第一个真正有效的待遇是20世纪40年代的青霉素。它需要70年的时间,使新知识转化为一个真正有效的治疗方法。我们现在可以更快地做到这一点,但它确实需要很长时间。所以我的猜测是,在过去的10年里,对癌症的奇妙新了解真实,毫无疑问,我认为我们认为我们将在未来10到20年内看到该诊所的好处。

[另一个好的例子是] a 药物称为Tamoxifen,用于治疗乳腺癌并基于真正相当简单的生物化学;它干扰了雌激素受体。它开发和研究了40或50年前,现在已经出现在ICRF的工作中,导致乳腺癌妇女的存活方面的显着改善。它不是治愈,但更多的人10,15,20%的幸存者,现在你在英国和美国首次看到,过去五到八年的乳腺癌死亡率存在真正下降。有几个原因,为什么,但是驯昔芬被认为是一个重要的贡献。

SA:你认为流行病学研究过去没有足够的支持吗?

PN:我认为流行病学极为重要,实际上ICRF支持世界上一些最佳流行病学研究;实际上,它是我们最强大的领域之一。试图了解癌症的主要环境原因非常重要。例如,烟草的影响对于牛津的流行病学单位具有重大兴趣。我们[还]希望支持更多被称为“遗传流行病学”的内容,观察人们的遗传构成的影响以及与环境互动的影响。例如,这意味着,虽然我们知道烟草消费会导致肺癌,但有些人比其他人更容易受到遗传,具体取决于他们的遗传妆容。要了解遗传妆容与环境之间的相互作用非常重要。但它很难做得很好。每个人都谈到它,但做得很好的是另一件事。

SA:尽管如此,你两年前就收到了Lasker奖,以获得非常基础的研究。

pn:这是正确的,我是一个基本的科学家。显然,我对这场广泛的活动负责,但我自己是一个基本的科学家。

SA:你与李哈威和吉超Masui一起收到它......

PN: That is correct.

SA:......奖品也被称为“美国诺贝尔奖”。

PN: Yes, it is.

SA:你有没有想过获得诺贝尔奖?

PN:哦,好吧,最好不要考虑一下,因为它当然会让你发疯。所以我尽量不考虑这个。

SA:我们只会等待....

PN: Exactly.

SA:你有两个女儿,要么是一个科学家吗?

PN:我有两个女儿,那是真的。其中一个是,目前在牛津的当地电视台的运动记者,另一个是在她的最后一年,在曼彻斯特大学做理论物理学。所以我有一个是科学家和一个人的人。

SA:你有没有鼓励他们成为科学家?

PN:不,但如果其中一个人这样做了,我会很高兴。但我认为他们应该弥补自己的思想。

SA:我也知道你是飞行员。你认为飞行飞机和前往研究机构是否有任何共同之处,或者是非常不同的吗?

PN:它非常不同,我认为这就是为什么我被它所吸引。我是滑翔机飞行员,主要是,我在周末可以飞行滑翔机。它真的要做一些完全不同的事情,不得不专注于完全不同的东西,就像把这个飞机保持起来一样,并朝着正确的方向走,找到上限。它是一个重大的放松,因为它与我通常所做的那样不同。

SA:你认为你会始终在细胞周期上工作吗?

PN:我仍在研究细胞周期,但我还有一个新的区域,其与细胞周期有关,其是细胞形态发生,或者细胞如何获得其形状,其形状。我认为这是另一个非常基本的生物问题,就像细胞周期一样,我发现非常有趣。它还与癌症有一些相关性,因为当癌细胞转移和通过身体转移,它们必须经历各种细胞形状变化,以便能够逃离组织并进入其他地方。但是控制细胞形状的基本机制根本不明白。

所以我的实验室正在再次在酵母细胞中进行屏幕,只需寻找具有有趣形状的酵母细胞。没有什么非常复杂的,但我研究的酵母细胞是简单的杆,我的小组中的人正在寻找变得完全球形,或弯曲的突变体或弯曲或香蕉形或t形或分支,这是产生各种各样的有关控制全球细胞形状的有趣信息。这是一个非常有趣,其实非常复杂的问题。

SA:您最喜欢的假设关于细胞如何知道的,例如,它的中间是什么?

PN:这正是一个问题对我们感兴趣的问题是一个细胞知道它的中间在哪里?它非常简单地说,不是那么容易解决。毫无疑问,细胞骨架起着非常关键的作用。我们的突变屏幕看着细胞形态发生具有调节和相互作用的基因,特别是与细胞骨架的微管,杆内部构成细胞的骨架。我还没有一个假设,说实话;我们的作品尚未充分发达,但毫无疑问,它将涉及以一种全球化的方式组织细胞骨架,我非常兴奋,我与细胞周期20年的方式前。

SA:要稍微更广泛的观点,您认为BiologurySay的最大挑战是什么,在接下来的30年度,我们充分了解我们的基因?

PN:作为一种细胞生物学家认为,在理解环境中有有趣的问题,在我自己的专业知识之外谈论作为一个细胞生物学家,我认为这是非常令人兴奋的,因为细胞是生命中最简单的例子;它拥有生活的所有属性。如果我们要了解生活的精彩现象,请思考理解细胞的工作原理是真正的方式。酵母细胞是最简单的例子之一。它只有5,000或6,000个基因,其以某种方式理解。

我们所要做的就是能够了解一个细胞在真实空间和实时运行的方式。我们对迄今为止的研究中没有那么多的是了解化学过程如何扩展,因此它们在细胞的大型领域中运行。化学基础是细胞生命的作用,但分子相互作用是非常局部的,而实际上,细胞在微米上组织。令人着迷的是,细胞如何在太空中组织自己。这显然触及了我自己的研究。

既然我们有一个基因的名单,它化妆酵母,它有点像在戏剧中有演员但没有脚本。我们现在必须做的是写脚本。这将需要一个跨学科方法。我们将需要新的来调查流程的方法。我们将不得不涉及物理学家和化学家和数学家,以查看所涉及的复杂网络。我想你会看到未来30年的生物学真的很扩大,它会非常令人兴奋。

SA:在那种情况下,您认为研究的私有化越来越大的私有化会影响生物学,还是已经影响了它?

PN:是的,我认为它有,我很担心它。当然,许多科学家在包括自己的恐惧,当然,对公众和私人人类基因组测序项目的冲突,我个人致力于在公共场地中的信息。我认为当这些信息由公司拥有时,我将始终扮演其穿着的UPA威胁,因为他们希望保护他们的兴趣。与其他人分享它并不兴趣。因此,我认为基本的结构和信息,后来的发明必须是在公共场所,我认为社区开始太快进入私人竞技场,有风险。

显然,有必要参与私营行业,但我认为更多,所以当有一些清晰明确的东西时。如果所有这项基本基金会都是私人拥有的,那么我们将看到实际抑制进展。我认为必须以所有费用抵制。从美国总统和英国总统,我们已经听取了强有力的陈述,保护公开公开的本信息,他们不得不稀释这些陈述。

SA:您是否在家人或朋友中对癌症进行了任何个人经验,并在癌症研究中改变了您的观点?

PN:因为我是ICRF总干事,它实际上意味着我现在遇到了许多受癌症影响的人。所以虽然在我自己的家庭中,但我没有,我的一个朋友肯定有。他幸存下来,但这真的很艰难,这对我来说是一种艰难的经历。我遇到了许多已成为我们支持者的幸存者。由于帝国癌症研究基金是一个慈善机构,我们必须提高资金来支持我们的工作,这要求我遇到致力于慈善机构的人。他们通常是患有癌症或其亲戚和朋友所做的人所做的。

它让我意识到癌症只是一个学术问题,这是一个问题,这是一个明显影响人民生活的方式,我认为改变了你在研究所继续研究的研究。在我看来,您必须拥有一个非常广泛的研究所,如ICRF。您必须具有非常高质量的基础研究,因为它从现在开始30年的新知识将导致更好的治疗。但我们还需要在接近患者的情况下进行工作,以便在未来几年内尝试改进。

SA:你认为我们会看到癌症的治疗,如我们的祖父母对传染病治愈了吗?

pn:我实际上没有。癌症,首先是许多不同的疾病,许多不同的网站和形式;有人说它多达200种不同的疾病。存在许多不同的基因,可能会导致癌症有缺陷,并且它们都具有不同的特征。所以我认为对所有这些都有共同治疗的可能性是不可能的。将有一些治疗,将在董事会中有用,但我认为将“治疗方法”呈现给癌症是一个错误。但是,通过应用这种新知识来治疗和预防疾病,我认为我们可以期望看到的是稳步的改善。